ABSTRACT
Objetivos: A COVID-19 apresenta alta taxa de infectividade e um amplo espectro clinico no qual, aproximadamente 3%-20% dos infectados necessitam de internacao hospitalar sendo destes, 10%-30% cuidados intensivos. A forma grave parece estar associada a um descontrole da resposta imune do hospedeiro, desta forma, a caracterizacao do perfil imune e fundamental para a definicao prognostica e terapeutica. Materiais e Metodos: Estudo prospectivo realizado de maio de 2020 a maio de 2021, recrutou adultos com COVID-19 grave internados em UTI, para a avaliacao de 17 citocinas. Foram realizadas coletas laboratoriais na admissao na UTI (D0) e apos, a cada 4 dias por no maximo, 20 dias. O grupo controle incluiu doadores de sangue voluntarios. O desfecho primario avaliado foi a sobrevida livre de Ventilacao Mecanica (VM). Este projeto foi aprovado pelo Comite de etica. Resultados: Nos 62 pacientes avaliados a idade mediana foi de 58,7 anos, houve uma predominancia no sexo masculino (74.2%), e alta prevalencia de comorbidades. A taxa de mortalidade foi de 8%, sendo 55% a necessidade de suporte ventilatorio invasivo. Dentre as citocinas avaliadas, se destacaram os niveis sericos elevados de Granzima B, Perforina e sFAS (FAS soluvel) nos doentes em relacao aos controles. Os valores medianos de Granzima B no D0 foram maiores quanto menor o tempo de sintomas. A avaliacao no D0 atraves da curva ROC, demonstrou um papel preditivo nos niveis de Perforina, Granzima B e sFAS para a evolucao para VM. Nao obstante, os niveis de sFAS no decorrer da internacao apresentaram correlacao direta com pior desfecho sendo um potencial marcador prognostico. Discussao: A apoptose ocorre atraves de 3 mecanismos: mediada por granulos (granzimas e perforinas);citotoxicidade atraves de Fas-FasL;e citotoxicidade atraves do ligante TRAIL. Maucourant et al. documentaram no diagnostico de COVID-19 grave, o aumento nos niveis de Perforina, representando a resposta celular NK. Alem disso, foi descrito que no decorrer da infeccao ha uma reducao da citotoxicidade NK, decorrente da exaustao imune. Em nossa amostra, os niveis no D0 destas 2 moleculas se relacionaram a gravidade, alem disso, foi possivel observar o aumento de Granzima B relacionado a precocidade dos sintomas, desta forma, indicando uma reducao evolutiva. O receptor FAS e seu Ligante (FASL), integrantes da familia TNF, sao responsaveis pela apoptose das celulas infectadas no inicio da infeccao e, mais tardio, dos linfocitos maduros auto-reativos. As formas soluveis dos receptores regulam de forma competitiva as suas particulas de membrana (inibicao). No entanto, sFAS e sFASL parecem ter papeis diferentes conforme a patologia e o momento da infeccao, podendo inibir seus receptores transmembrana ou desenvolver funcoes analogas. Andre et al. encontraram uma relacao direta dos niveis de sFASL no COVID-19 grave com Fas-FasL linfocitarios, a linfopenia e o pior prognostico. Sendo responsaveis, portanto, pela apoptose de linfocitos T ativados. Diante disso, avaliaram o uso de um inibidor de caspase-1 para bloquear o Fas, o qual aumentou a resposta antiviral. Conclusao: O sFAS e um potencial biomarcador para a avaliacao preditiva prognostica, desta forma, nossos dados sugerem que as vias da apoptose devem ser estudadas a fim de confirmar estes dados e ainda, explorar seu potencial como alvo terapeutico. Copyright © 2022
ABSTRACT
Objetivos: A infeccao pelo SARS-COV-2, responsavel pela COVID-19, se disseminou rapidamente. No final de 2019 a epidemia na China e, em marco de 2020, a pandemia mundial. Apresenta espectro clinico variavel, e em especial acomete o trato respiratorio. Os infectados podem ser assintomaticos ou ate evoluir com insuficiencia respiratoria aguda, disfuncao de multiplos orgaos e obito. Ha necessidade de internacao em 3%-20% e, destes, 10%-30% cuidados intensivos. Desta forma, ha uma preocupacao com a saturacao dos servicos de saude. A infeccao grave parece estar associada a um desequilibrio imune, desta forma, a melhor identificacao do perfil imune e fundamental para definicao prognostica e terapeutica. Materiais e Metodos: Avaliacao de adultos em UTI com COVID-19 grave, realizada de maio de 2020 a maio de 2021. Foram coletadas amostras de sangue total nas primeiras 24 horas de admissao (D0) na UTI e apos, a cada 4 dias por no maximo 20 dias. O grupo controle incluiu doadores de sangue voluntarios. Avaliamos 17 citocinas, dados clinicos e laboratoriais. O desfecho primario foi sobrevida livre de Ventilacao Mecanica (VM). Este projeto foi aprovado no Comite de etica em pesquisa. Resultados: Foram incluidos 62 pacientes com idade mediana de 58,7 anos e alta prevalencia de comorbidades. Observamos linfopenia associada a aumento na relacao neutrofilo-linfocito (NLR=9.8), niveis elevados de D-Dimero, DHL e PCR. A mortalidade foi de 8%, sendo necessario VM com uma mediana de 4 dias apos admissao UTI em 55%. A analise das citocinas no D0 em comparacao com o grupo controle evidenciou aumento nos niveis de sCD137, IL-10, Granzima-B, sFAS, IL-6, CCL-4, TNFalpha e perforina. Atraves da curva ROC foi possivel avaliar o papel preditivo para VM nos niveis de IL-6, TNFalpha, sCD137, sFAS, Perforina e Granzima-B. Discussao: O desequilibrio imune e o papel das citocinas vem sendo avaliado como fator causal da forma grave do COVID-19. A tempestade de citocinas e potencialmente fatal, uma doenca imune em que ha liberacao descontrolada destas celulas ativadas que desencadeia infiltrados celulares e liberacao de mediadores quimicos. E responsavel pela febre, fadiga e contribui tambem com extravasamento vascular, CIVD, disfuncao de multiplos orgaos, choque e obito. Em nosso estudo houve o aumento das citocinas IL-6, CCL4, TNFalpha, Granzima-B e perforina que sao marcadores pro inflamatorios, a IL-10 anti-inflamatoria e ainda, o sFAS e sCD137 responsaveis pela reducao da resposta celular T, por conseguinte, anti inflamatorios. Desta forma, representando a hiperativacao desequilibrada do sistema imune associada ao aumento de marcadores inflamatorios como D-Dimero e PCR. O aumento da NRL representa a gravidade da populacao, ja que estudos previos demonstraram como corte, acima de 3,63. O mecanismo de bloqueio imune atraves da ativacao de anti inflamatorios e apoptose de celulas auto reativas pode contribuir com o aumento de infeccoes secundarias tardias. O aumento das citocinas foi relacionado ao desfecho desfavoravel em diversos estudos, especialmente na manifestacao grave, sendo potenciais marcadores prognosticos. Conclusao: Nosso estudo ratifica a importancia das citocinas e o desequilibrio imune na forma grave do COVID-19. Alem disso, evidenciamos alguns potenciais marcadores preditivos de desfecho desfavoravel como TNFalpha, Perforina, Granzima-B, IL-6, sCD137 e sFAS. E ainda, estes podem ser estudados como potenciais alvos terapeuticos. Copyright © 2022